Zdrowy człowiek wydala z moczem dobowym do 150 mg białka; nieco większe wartości stwierdza się u dzieci i kobiet w ciąży. Na ten ładunek składają się mniej więcej po połowie:
1) dostające się do moczu w wyniku filtracji kłębuszkowej białka osocza (przede wszystkim albuminy, poza tym inne białka niskocząsteczkowe: immunoglobuliny, ich łańcuchy lekkie, mikroglobulina, niektóre hormony i enzymy Oraz
2) wydzielane przez nabłonek cewek nerkowych glikoproteiny (głownie białko Tamma-Horsfalla).
Poza stanem antydiurezy, w którym dochodzi do wydalania niewielkiej objętości bardzo zagęszczonego moczu, tak mała ilość nie jest zwykle wykrywalna standardowymi metodami; stosowane powszechnie paskowe testy barwnikowe wykrywają stężenia > 20mg/dl i - w dodatku - reagują głównie na albuminy. Nieco czulsze są metody kolorymetryczne i turbidymetryczne (do 5-10 mg/dl wszystkich białek moczu).

PATOFIZJOLOGIA BIAŁKOMOCZU
Około 20% wpływającego do kłębuszka osocza ulega ultrafiltracji. Ściana włośniczek kłębuszkowych jest tylko względnie nieprzepuszczalna dla makromolekuł; ilość przedostających się do ultraprzesączu białek może dochodzić nawet do 1- 2 g/d. Zależy to m.in od ich stężenia w osoczu i warunków hemodynamicznych: przepływu osocza przez włośniczki kłębuszkowe i przezwłośniczkowego gradientu ciśnienia hydrostatycznego,
W sytuacji, gdy przepływ osocza przez nerki zmniejsza się, skurcz tętniczki odprowadzającej zapobiega spadkowi przesączania kłębuszkowego (GFR). Prowadzi to do wzrostu frakcji filtracyjnej, z jednoczesnym narastaniem stężenia białek w kierunku tętniczki odprowadzającej, co sprzyja ich filtracji. Cząsteczki białek, które przedostały się do ultraprzesączu, są następnie reabsorbowane drogą endocytozy przez komórki cewek (przede wszystkim proksymalnych), gdzie zostają rozłożone do aminokwasów.
Zwiększone wydalanie białka z moczem może więc być spowodowane:
1) wzrostem przepuszczalności włośniczek kłębuszka,
2) zmniejszeniem cewkowej reabsorpcji, a ponadto:
3) nadprodukcją białek o niskiej masie cząsteczkowej oraz
4) wzrostem wydalania białek przez drogi moczowe (tzw. białkomocz tkankowy).

Białkomocz pochodzenia kłębuszkowego. Jest on spotykany najczęściej; może być niewielki (200-500 mg/d), jak i masywny (w skrajnych przypadkach nawet > 50 g/d), przebiegający z zespołem nerczycowym (ZN). Najczęściej świadczy o uszkodzeniu struktur kłębuszka, zdarza się jednak również, ze prowadzą do niego zaburzenia hemodynamiczne.
Strukturalna bariera filtracyjna kłębuszka składa się z 3 warstw: komórek śródbłonka, trójblaszkowej błony podstawnej i przylegających do niej swoimi wypustkami, tzw. podocytami, komórek nabłonka trzewnego. We wszystkich tych warstwach, a także w zamykających szczeliny pomiędzy podocytami delikatnych błonkach, znajdują się różnej wielkości pory (najmniejsze w błonie podstawnej, o promieniu 2- 5 ľn), które maja zajmować ok. 10% całkowitej powierzchni włośniczek kłębuszka.
Barierę elektryczną stanowią reszty anionowe glikoprotein błony podstawnej, powierzchni komórek śródbłonka i podocytów, z których najwazniejszą jest siarczan heparanu. Powodują one odpychanie ujemnie naładowanych albumin, ułatwiając jednocześnie przechodzenie polikationów. Natomiast dla pozbawionych ładunku cząstek filtracja zależy od stosunku ich promienia do promienia poru. Stąd dla dekstranu pewne upośledzenie filtracji rozpoczyna się juz, gdy efektywny promień przekracza 2 ľm; wzrasta ono wraz z wymiarami cząsteczki i sięga 100% przy promieniu 5 ľm. Poza wielkością i ładunkiem danej cząsteczki na zdolność do filtracji ma również wpływ jej kształt, podatność na odkształcenia oraz giętkość.
W latach osiemdziesiątych wysunięto hipotezę, ze przyczyną albuminurii w niektórych glomerulopatiach, takich jak submikroskopowe kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN) i początkowe stadia nefropatii cukrzycowej, jest izolowany defekt bariery elektrycznej. Zakłada ona, ze w przeciwieństwie do większych białek cząsteczka albuminy o promieniu 3,6 ľm może przedostawać się w miarę swobodnie przez pozbawione ładunków ujemnych struktury kłębuszka. Badania wycinków nerek pobranych od chorych z submikroskopowym KZN sugerują, ze albuminuria w tej chorobie wynika z utraty ponad 50% kłębuszkowych polianionów. Istotne uszkodzenie bariery elektrycznej wykazano również we wrodzonym ZN. Przyczyna utraty ładunków ujemnych nie jest znana: wymienia się tu m.in. upośledzenie syntezy siarczanu heparanu przez komórki nabłonka, zwiększoną jego enzymatyczną degradację badź wiązanie się z płytkowym czynnikiem 4. Nie można tez wykluczyć, ze zmiany maja charakter ogólnoustrojowy i zalezą od zwiększonej aktywności krążących proteaz.
Wielu jednak autorów nie przypisuje izolowanemu uszkodzeniu bariery elektrycznej kłębuszka aż tak dużej roli. Dane wynikające z badan klirensowych z zastosowaniem poliwinylopirolidonu oraz dekstranu o różnej wielkości cząsteczek wskazują na jednoczesne uszkodzenie obu barier i trudno jest rozstrzygnąć, czy i jak często w warunkach klinicznych spotyka się całkowicie izolowane defekty. Myers i wsp. sugerują, ze w przeciwieństwie do dekstranu dla mniej podatnych cząsteczek białka efektywny promień porów jest mniejszy, co czyni je nieprzepuszczalnymi, nawet jeśli dochodzi do ciężkiego uszkodzenia bariery elektrycznej. Obecnie coraz częściej postuluje się, ze białkomocz w glomerulo­patiach jest przede wszystkim konsekwencją uszkodzenia strukturalnego. Podstawowe znaczenie utraty ładunków elektrycznych miałoby wówczas polegać na zaburzeniu integralności błony sączącej, przyczyniającym się do powstawania dużych ubytków strukturalnych, przepuszczających makromolekuły. Najnowsze badania z zastosowaniem nowoczesnych technik mikroskopii elektronowej ujawniły, ze zmniejszeniu liczby anionów w ścianie naczyń kłębuszka towarzyszą, oprócz stopienia się wyrostków stopowatych, strukturalne zmiany w błonie podstawnej, polegające na powstawaniu w niej pewnego rodzaju tunelów, ułatwiających przechodzenie białek. Badania eksperymentalne wykazały równiez, ze w miarę neutralizacji ładunków elektrycznych błony podstawnej dochodzi do odkładania się ujemnie naładowanych cząsteczek białek w jej obrębie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ultrafiltracji. Wskazuje to na istotną rolę polianionów w utrzymywaniu drożności bariery filtracyjnej.
Uszkodzenie strukturalne wydaje się związane z powstaniem nowej subpopulacji dużych porów, która - aczkolwiek zajmować może niewielką powierzchnię - pozwala również, obok istotnego przecieku albumin, na przecho­dzenie do ultraprzesączu większych cząstek, nawet tych, których promień prze­kracza 5,5 ľm (m.in. IgM, a2-makroglobulina, fibrynogen, HDL). Subpopulacja ta jest tym większa, im większe jest uszkodzenie bariery strukturalnej, Osiągana w części przypadków remisja wiązałaby się z redukcją liczby nieselektywnych porów.
Na powstawanie generacji dużych porów mają również wpływ zaburzenia hemodynamiczne, przebiegające ze wzrostem ciśnienia sródkłębuszkowego. Yoshioka i wsp. wykazali, ze częściowe zaciśnięcie żyły nerkowej powodowało blisko 10-krotny wzrost filtracji dużych cząstek dekstranu przez nieselektywne pory, a następnie zmniejszenie jej o mniej więcej 50% po podaniu antagonisty angiotensyny II, przy braku zmian klirensu ułamkowego cząsteczek o promieniu < 4 nm. Można to tłumaczyć zamykaniem się wytworzonych "przecieków", w tych przy­padkach równie szybkim, jak ich powstawanie. Dokładna lokalizacja tych trwałych lub odwracalnych defektów błony sączącej nie została ustalona; wydaje się, ze mogą one powstawać wskutek rozciągania błony podstawnej, częściowego odrywania się komórkowych elementów i(lub) rozciągania złączy międzykomórkowych. Długotrwale utrzymujące się podwyższone ciśnienie w kłębuszku prowa­dzi do zmiany jego architektury i trwałego uszkodzenia z uporczywym, nie poddającym się leczeniu białkomoczem. W większości glomerulopatii mamy najprawdopodobniej do czynienia ze współistnieniem trwałych i odwracalnych defektów filtru kłębuszkowego; przemawia za tym zmniejszenie się białkomoczu po postępowaniu zmieniającym warunki hemodynamiczne w kłębuszku, takim jak ograniczenie białka w diecie, podanie acetylocholiny, werapamilu, indometacyny czy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (iACE). Tego typu manipulacje powodują na ogół wybiórczy spadek przepuszczalności dla makromolekul o promieniu przekraczającym 4 ľm, aczkolwiek niektórzy opisywali redukcję klirensu wszystkich badanych cząsteczek dekstranu.
Białkomocz pochodzenia cewkowego. Prowadzi do niego zmniejszenie reabsorpeji cewkowej białek, towarzyszące tubulopatiom i śródmiąższowym chorobom nerek. W moczu stwierdza się przede wszystkim białka małocząsteczkowe (m.in. łańcuchy lekkie, p2-mikroglobulina). W odróżnieniu od białkomoczu kłębuszkowego, dobowa utrata białka jest tu przeważnie niewielka, a nigdy nie przekracza ilości filtrowanej przez nieuszkodzone kłębuszki (maksymalnie ok. 2 g/d). Wyjątek stanowi mieszany białkomocz cewkowo-kłębuszkowy, który pojawia się w miarę rozwoju przewlekłej nefropatii śródmiąższowej, wskutek wtórnego stwardnienia kłębuszków. W różnicowaniu typów białkomoczu przydatne może być określenie stosunku stężenia w moczu albumin do p2-mikroglobuliny. Prawidłowo waha się on w granicach 50-200, w białkomoczu cewkowym jest zdecydowanie niższy (1-14), w przeciwieństwie do bardzo wysokich wartości u chorych z uszkodzeniem błony sączącej klebuszka (1000-14000).
W przypadku zwiększonego wydalania łańcuchów lekkich z moczem pewnym problemem może być rozstrzygnięcie, czy białkomocz jest rzeczywiście po­chodzenia cewkowego, czy tez spowodowany jest ich nadprodukcję. W tej sytuacji niewielkie stężenie białka i stwierdzenie obu typów łańcuchów, kappa i lambda, wskazuje na defekt cewkowy, podczas gdy obecność jednego typu i przekraczająca 500 mg/d utrata białka z moczem przemawiają za wzrostem jego syntezy.
Białkomocz z nadprodukcji białek o małej masie cząsteczkowej. Typowym przykładem jest tu szpiczak mnogi i inne gammapatie, przebiegające ze zwiększoną syntezą łańcuchów lekkich lub ciężkich. U ludzi zdrowych niewielkie ich ilości po przedostaniu się do ultraprzesączu są wchłaniane zwrotnie. W szpiczaku mnogim natomiast, w miarę wzrostu produkcji tych białek, dochodzi do wysycenia fizjologicznego cewkowego mechanizmu transportowego i pojawienia się ich w moczu w postaci tzw. białka Bence-Jonesa. U niektórych chorych dobowy białkomocz może przekraczać nawet 15 g. Wydalaniu łańcuchów lekkich towarzyszy często niewielka albuminuria; wyraźne zwiększenie stężenia albumin w moczu może przemawiać za pojawieniem się amyloidozy bądź - obecnej u kilkunastu procent chorych ze szpiczakiem mnogim- glomerulopatii. Należy podkreślić, że w przypadku białka Bence-Jonesa standardowe paskowe testy barwnikowe okazują się często niewystarczające do jego wykrycia. Powszechnie stosowany test cieplny wypada pozytywnie dopiero przy stężeniach przekraczających 800-1600 mg/ml, a nawet wówczas daje pewien odsetek fałszywie negatywnych wyników; najbardziej wiarygodnym badaniem są tu metody immunoelektiofoietyczne. Do białkomoczu z nadprodukcją białek zalicza się również masywna lizozymurię u chorych z ostrą białaczką; niewielkie stężenia lizozymu stwierdza się w moczu chorych z uszkodzeniem cewek nerkowych. Innymi przykładami są: pojawiająca się wskutek masywnej hemolizy hemoglobinuria czy mioglobinuria w przebiegu rabdomiolizy; tego typu białkomocz łatwo można odróżnić metody elektroforezy - większość białek pochodzących z erytrocytów migruje w paśmie ß-globulin.
Białkomocz tkankowy. Zarówno stan zapalny, jak i rozrost nowotworowy może powodować wydzielanie do moczu białek tkankowych i immunoglobulin. Dotyczy to zwłaszcza dolnego odcinka układu moczowego i gruczołu krokowego. Utrata białka jest na ogol niewielka (< 500 mg/d).

PODZIAŁ BIAŁKOMOCZU
Jest ich wiele; żaden nie jest pozbawiony wad. W sposób nieco uproszczony, natomiast wygodny dla celów klinicznych, można podzielić białkomocz na:
(1) okresowy i
(2) stały.
Do pierwszej kategorii zalicza się białkomocz czynnościowy i ortostatyczny; natomiast do drugiej białkomocz bezobjawowy i nerczycowy.
Białkomocz czynnościowy. Mianem tym określamy okresowy wzrost zawartości białka w moczu, który pojawić się może w pewnych specyficznych sytuacjach bez jakiegokolwiek uszkodzenia nerek. Stwierdzamy go czasem bezpośrednio po wysiłku; wydalanie białka wzrasta przeważnie 2-3-krotnie i po kilku godzinach wraca do normy. Do wystąpienia białkomoczu czynnościowego prowadzić może również gorączka, nagle oziębienie, wlewy z noradrenaliny, niewydolność krążenia, a w wyjątkowych przypadkach nawet ciężki stres psychiczny lub długotrwale przebywanie na stojąco, w pozycji nasilającej lordozę kręgosłupa lędźwiowego. Utrata białka zwykle nie przekracza 500 mg/d. U podłoża białkomoczu czynnościowego leżą zmiany hemodynamiczne w obrębie kłębuszka, ze spadkiem przepływu krwi i wzrostem przezwłośniczkowego ciśnienia filtracyjnego. Przeprowadzone w stanach przebiegających z podwyższeniem stężeń endogennej angiotensyny badania sugerują, ze do tego typu białkomoczu może prowadzić przejściowe pojawienie się subpopulacji nieselektywnych porów w błonie sączącej kłębuszków. Innym przykładem okresowego białkomoczu jest wzrost wydalania białka, obserwowany po dożylnych wlewach osocza lub albumin; w ekstremalnych przypadkach może ono sięgać nawet kilku g/d. Wreszcie, u niektórych chorych opisuje się przejściowe pojawienie się białkomoczu bez żadnej uchwytnej przyczyny.
Białkomocz ortostatyczny. Jego charakterystyczna cecha jest to, ze pojawia się wyłącznie w pozycji stojącej. W przeciwieństwie do białkomoczu spowodowanego chorobą nerek wydalanie białka podczas odpoczynku jest prawidłowe. Białkomocz ortostatyczny jest najczęściej spotykany u dzieci (10-20% populacji ogólnej) oraz młodzieży (ok. 5% populacji ogólnej) i w większości przypadków ustępuje z wiekiem. Po 20 latach odsetek remisji wynosi 75-85%, natomiast u 15-25% chorych z utrzymującym się białkomoczem mniej więcej w połowie przypadków stwierdza się różnego typu przewlekle KZN, w pozostałych zaś opisuje się prawidłowe obrazy lub minimalny przybytek komórek mezangium. Rozwój glomerulopatii wiąże się z utratą zależności białkomoczu od pozycji.
Białkomocz ortostatyczny uważa się za zjawisko łagodne, wymagające jedynie obserwacji, tym bardziej ze nie przekracza on zwykle 1-2 g/d. W celu ustalenia rozpoznania prowadzi się 2 kolejne zbiorki moczu: pierwszą, 16-godzinną w ciągu dnia, gdy chory jest aktywny, i druga, 8-godzinną w pozycji leżącej, do której zalicza się również mocz oddany po obudzeniu. Ilość białka w każdej zbiórce przelicza się na ilość, która byłaby wydalona w ciągu 24 h. Stwierdzenie podwyższonego stężenia białka w moczu pochodzącym z nocy w zasadzie wyklucza rozpoznanie białkomoczu ortostatycznego. Przyczyna ortostatycznej proteinurii nie jest znana; postulowano udział czynników hemodynamicznych, związanych z uciskiem żyły głównej dolnej przez wątrobę.
Białkomocz stały. Charakteryzuje go zwiększone wydalanie białka, utrzymujące się przez dłuższy czas we wszystkich, wielokrotnie pobieranych do badania próbkach moczu, niezależnie od pozycji ciała. Jeśli jest on na tyle nieduży (< 3 g/d), że nie prowadzi do zaburzeń ogólnoustrojowych, nazywany jest białkomoczem bezobjawowym. W sytuacji zaś gdy dobowa utrata białka przekracza możliwości kompensacyjne ustroju (> 3-3,5 g/d) i towarzysza jej objawy pozanerkowe, mówimy o białkomoczu nerczycowym.
Białkomocz stały prawie zawsze świadczy o chorobie kłębuszków, nawet jeśli nie stwierdza się zmian w osadzie moczu. W tym ostatnim przypadku mówimy o białkomoczu izolowanym. Stosunkowo często spotyka się go w początkowych stadiach takich nefropatii, jak: idiopatyczne błoniaste KZN, ogniskowe stwardnienie kłębuszków, glomemlopatia w przebiegu skrobiawicy. Należy jednak zaznaczyć, ze charakter izolowanego białkomoczu ma również często czynnościowa i ortostatyczna proteinuria.
Rokowanie w stałym białkomoczu bezobjawowym zależy od natury choroby podstawowej. Mikroskopowy krwiomocz i nasilanie się z czasem utraty białka rokują źle; u większości chorych po kilku - kilkunastu latach dochodzi do rozwoju nadciśnienia i niewydolności nerek.
Precyzyjne rozpoznanie rodzaju glomerulopatii możliwe jest jedynie na podstawie biopsji nerki; za najgorzej rokujące zmiany uważa się ogniskowe szkliwienie kłębuszków, skrobiawicy, a także mezangialnokapilarne oraz podostre KZN. Wkład badania histopatologicznego w ustalanie rokowania i - przede wszystkim - leczenia jest jednak różnie oceniany i wielu autorów ogranicza wykonanie biopsji nerki do przypadków przebiegających z utratą białka powyżej 1-2 g/d, utrzymująca się przez okres co najmniej kilku miesięcy. U każdego chorego należy najpierw starać się wykluczyć innymi dostępnymi metodami wtórne glomerulopatie, takie jak cukrzyca, kolagenozy, skrobiawica i choroby nowotworowe (przede wszystkim szpiczak mnogi). U ludzi starszych, zwłaszcza z wieloletnim nadciśnieniem tętniczym i upośledzonym GFR, przyczyna umiarkowanego białkomoczu bywa często tzw. łagodne odnaczyniowe stwardnienie nerek.
Selektywność białkomoczu. Uważa się, ze o rozmiarze uszkodzenia błony sączącej kłębuszka może pośrednio świadczyć rodzaj traconych białek, czyli tzw. selektywność białkomoczu. Białkomocz selektywny oznacza, ze do moczu przedostają się jedynie cząsteczki o niewielkich rozmiarach, a wiec przede wszystkim albuminy; w białkomoczu nieselektywnym duży odsetek stanowią większe makromolekuly osocza. W praktyce selektywność białkomoczu mierzy się stosunkiem nerkowego klirensu dużej cząsteczki, np. IgG, do klirensu mniejszej, np. transferyny (masa cząsteczkowa zbliżona do masy albuminy). Jeśli stosunek ten jest mniejszy niż 0,1 mamy do czynienia z białkomoczem selektywnym, jeśli przekracza on 0,3 - z nieselektywnym. Przy interpretacji tej metody należy jednak zachować pewna ostrożność; nie uwzględnia ona bowiem ewentualnych różnic dotyczących punktu izoelektrycznego oznaczanych białek w płynach fizjologicznych, ich ładunku, kształtu ani zmian w reabsorpcji cewkowej białek. Znacznie lepszą, choć bardziej skomplikowaną metodą oceny przepuszczalności włośniczek kłębuszka jest pomiar klirensu ułamkowego takich egzogennych polimerów, jak dekstran i poliwinylopirolidon (neutralne), siarczan dekstranu (anion) i dietyloaminoetylo-dekstran (kation). Klirens ułamkowy dla danej cząsteczki (x) oznacza stosunek jej klirensu (u) do GFR, czyli np. do klirensu inuliny:
X=xuins / xsinu

W praktyce klinicznej powszechnie stosowane metody oceny skuteczności leczenia lub samoistnego przebiegu choroby jest systematyczne, okresowe oznaczanie ilości wydalanego w ciągu doby białka. W sytuacji gdy prowadzenie dobowej zbiorki moczu jest utrudnione, można posłużyć się określeniem stosunku stężeń białka i kreatyniny w pojedynczej porcji moczu. Interpretacja wyników jest bardzo prosta: w przybliżeniu stosunek ten odpowiada liczbowo - wyrażonej w gramach - ilości białka wydalonej w ciągu doby. Klasycznym przykładem monitorowania naturalnego przebiegu glomerulopatii za pomocą okresowej ilościowej oceny wydalanego białka jest ostre popaciorkowcowe KZN, w którym ustępowanie białkomoczu, połączone często ze zmiana jego charakteru ze stałego na ortostatyczny, rokuje trwałą remisję, podczas gdy utrzymywanie się białkomoczu powyżej 2 lat przemawia za rozwojem przewlekłej glomerulopatii, często z rozległym szkliwieniem kłębuszków.

Ostatnia aktualizacja: 08/17/2008 18:31