ZESPÓŁ ALPORTA
Określenie. Zespół Alporta (ZA) jest wrodzoną, dziedziczną glomerulopatią spowodowaną uwarunkowanym genetycznie zaburzeniem syntezy IV typu kola­genu błony podstawnej kłębuszków. Towarzyszy jej zwykle upośledzenie słuchu, a rzadziej zmiany w narządzie wzroku.
Morfologia. Obraz w mikroskopie świetlnym jest niecharakterystyczny. U młod­szych dzieci (do 5 rż.) na ogół nie stwierdza się żadnych zmian. W późniejszym okresie życia pojawia się ogniskowy lub rozlany rozplem komórek i przybytek macierzy mezangium oraz pogrubienie ścian włośniczek kłębuszków, następnie zanik cewek, a w części z nich zgrubienie błon podstawnych oraz włóknienie tkanki śródmiąższowej. U chorych z upośledzoną czynnością nerek widoczne jest ogniskowe szkliwienie kłębuszków, znaczne pogrubienie, często podwójne okonturowanie ścian włośniczek, a w 40% przypadków liczne komórki piankowate. Badaniem IF nie stwierdza się złogów. Obraz w mikroskopie elektronowym jest patognomoniczny dla ZA. Błona podstawna ma nieregularne obrysy, jest miejscami zgrubiała (do 1200 nm), miejscami bardzo cienka (ok. 100 nm). Blaszka gęsta jest rozwarstwiona, przebudowana, tworzy heterogenną siatkę, zawierającą "przejrzys­te" obszary, w których znajdują się kuliste ziarnistości o średnicy 20-90 nm, Wyrostki stopowate podocytów ulegają zniekształceniu,  nawet jeśli nie ma białkomoczu.
Patofizjologia. Przyczyną choroby jest zaburzenie syntezy błony podstawnej spowodowane genetycznie uwarunkowanym brakiem jednego z łańcuchów a IV typu kolagenu. W najczęściej występującej (80-85% chorych) postaci choroby dziedziczonej w sposób dominujący związany z płcią (XLD) jest to łańcuch ?5, a defektywny gen (COL 4A5) zlokalizowano w dystalnej części długiego ramienia chromosomu X (Xq 22). W postaci dziedziczonej w sposób autosomalny recesywny (AR) defekt dotyczy łańcucha ?3 lub ?4, a geny kodujące (COL 4A3, COL 4A4) znajdują się na długim ramieniu chromosomu drugiego (2q 35 - q 36). W postaci autosomalnej dominujący defekt prawdopodobnie dotyczy łańcuchów ?1 i ?2, a odpowiedzialny zań gen może znajdować się na chromosomie 13. Zaburzeniom syntezy GMB towarzyszą unikalne zmiany jej właściwości antygenowych: nie wiąże ona przeciwciał przeciwko błonie podstawnej (występujących w surowicy chorych z zespołem Goodpasture'a) ani mysich przeciwciał monoklonalnych MCA PI skierowanych przeciwko antygenowi Goodpasture'a. Jego epitop zlokalizowa­ny jest w domenie NC1 łańcucha ?3 kolagenu IV typu. Wymienione zmiany w GBM występują również w naskórku, w obrębie ślimaka i soczewki.
Obraz kliniczny. Objawem stałym jest krwinkomocz, występujący u chłopców prawdopodobnie od urodzenia. U ponad połowy chorych przed ukończeniem 5 rż. zaczynają pojawiać się epizody makroskopowego krwiomoczu, zwykle w czasie zakażeń układu oddechowego. Objaw ten ustępuje po 15 rż. Białkomocz, początkowo nieobecny, pojawia się u blisko połowy chorych ok. 10 rż. Może wystąpić zespół nerczycowy. U części chorych występuje umiarkowane nadciśnienie tętnicze. U większości pacjentów glomerulopatii towarzyszy sensoryczne upośledzenie słuchu w zakresie wysokich tonów (2000-8000 Hz), początkowo możliwe do wykrycia jedynie badaniem audiometrycznym, a następnie postępujące, aż do całkowitej głuchoty. U 15-30% chorych z upośledzeniem słuchu obecny jest (zwykle obustronnie) przedni stożek soczewki, który może powodować krótko­wzroczność i(lub) zwichnięcie soczewki. Rzadziej obserwowane są zmiany barw­nikowe siatkówki w postaci białawożółtawych ziarnistości zlokalizowanych w okolicy tarczy nerwu wzrokowego. Choroba ujawnia się później i ma lżejszy przebieg u kobiet niż u mężczyzn.
Rozpoznanie. ZA rozpoznaje się na podstawie rodzinnego występowania wymienionych objawów klinicznych, wyniku badania biopsyjnego nerki, a zwłaszcza wyglądu GBM w mikroskopie elektronowym. Obecnie możliwe jest wykrycie metodą PCR mutacji genowej, co ostatecznie potwierdza rozpoznanie. Wynik badania wiązania przeciwciał anty-GBM przez błony podstawne jest mniej pewny, ponieważ u części dzieci i kobiet jest ujemny lub wątpliwy.
Rozpoznanie różnicowe. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić stany chorobowe przebiegające z krwinkomoczem o charakterze rodzinnym, jak: łagod­ny rodzinny krwinkomocz, zespół cienkich błon podstawnych, stany zagrożenia kamicą. Ponieważ 15-18% przypadków ZA rozwija się w wyniku nowych mutacji, przy negatywnym wywiadzie rodzinnym w rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić przede wszystkim nefropatię IgA oraz inne postacie kłębuszkowych zapaleń nerek.
Leczenie. Leczenie jest wyłącznie objawowe, w schyłkowym okresie niewydolno­ści nerek chorych kwalifikuje się do leczenia nerkozastępczego. Ponieważ obecnie możliwa jest diagnostyka prenatalna, rodzicom należy udzielić porady genetycznej i zapoznać ich z ryzykiem występowania choroby u ich dzieci. Wynosi ono 50% dla potomstwa (niezależnie od płci) kobiet z chorobą dziedziczoną w sposób dominują­cy związany z płcią i z dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Ta ostatnia jest przenoszona również z ojca na syna.
Rokowanie. U wszystkich chłopców z ZA choroba prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek, która u nielicznych z nich (ok. 5%) występuje już w dziecińst­wie. Schyłkowa niewydolność nerek występuje również u 60% kobiet dotkniętych tą chorobą. Według raportu EDTA w latach 1975-1993 chorzy z ZA stanowili 0,56% populacji objętej leczeniem nerkozastępczym. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 3,4:1. Połowa mężczyzn traciła czynność nerek między 20 a 24 rż., natomiast kobiety średnio w 30-34 rż. Przeszczep jest u 3-4% tych chorych obarczony ryzykiem rozwoju w nerce przeszczepionej kłębuszkowego zapalenia nerek spowodowanego przez przeciwciała anty-GBM.

KRWINKOMOCZ RODZINNY
Określenie. Choroba polega na rodzinnym występowaniu stałego lub nawracają­cego krwinkomoczu, zwanego czasem "łagodnym" ze względu na nie postępujący charakter. Choroba wydaje się dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, rzadziej recesywny.
Morfologia. U połowy chorych badaniem w mikroskopie świetlnym, IF i elektro­nowym nie stwierdza się żadnych zmian, u połowy występuje wyraźne ścieńczenie błon podstawnych z ogniskowym przerwaniem ciągłości blaszki gęstej (wyodręb­niane czasem jako "zespół cienkich błon podstawnych").
Patofizjologia. Przyczyna nie jest znana. W błonach podstawnych kolagen typu IV jest obecny i można zidentyfikować epitop Goodpasture'a, choć możliwe są deficyty.
Obraz kliniczny. Podstawowym i na ogół jedynym objawem choroby jest krwinkomocz o różnym, często zmiennym nasileniu.
Rozpoznanie i rozpoznanie różnicowe. Ustalenie rozpoznania rodzinnego krwinkomoczu wymaga wyłączenia innych przyczyn tego objawu. Wskazania do biopsji nerki są względne, ponieważ ścieńczenie GBM występuje tylko u połowy chorych,
Rokowanie. W większości przypadków pomyślne, jednak nie zawsze pewne, ponieważ u niektórych dorosłych chorych pojawia się białkomocz, a badaniem biopsyjnym stwierdza się ogniskowe szkliwienie kłębuszków.

WRODZONY ZESPÓŁ NERCZYCOWY
Określenie. Wrodzony zespół nerczycowy (WZN) charakteryzuje białkomocz rozpoczynający się w życiu płodowym. Objawy zespołu nerczycowego (ZN) stwierdza się bezpośrednio po urodzeniu lub pojawiają się w pierwszym kwartale życia. Znane są dwie postacie WZN: typu fińskiego oraz wrodzone rozlane szkliwienie mezangium. Obie, a zwłaszcza druga z nich, mogą wchodzić w skład różnych uwarunkowanych genetycznie zespołów, jak zespół Denis-Drash, zespół paznokciowo-rzepkowy oraz zespół wrodzonych anomalii OUN.

WRODZONY ZESPÓŁ NERCZYCOWY TYPU  FIŃSKIEGO  (HALLMAN  I  HYELT - 1959)
Określenie. WZN typu fińskiego charakteryzuje białkomocz o bardzo dużym nasileniu, występujący już w życiu płodowym. Występuje z częstością 1:8000 żywych urodzeń w Finlandii (gdzie blisko połowa rodziców chorych dzieci jest spokrewniona) oraz sporadycznie na całym świecie. Dziedziczy się w sposób autosomalnie recesywny, występuje z jednakową częstością u obu płci.
Morfologia. We wczesnym okresie choroby zmiany widoczne w mikroskopie świetlnym są niecharakterystyczne i polegają na nieznacznym rozplemie komórek mezangium. Dopiero w drugim półroczu życia stwierdza się, początkowo w okolicy przyrdzeniowej postępujące poszerzenie światła cewek bliższych, które przybierają z czasem obraz mikrotorbieli. Wraz z postępem choroby występuje włóknienie okołotorebkowe, przybytek macierzy mezangium i postępujące szkliwienie kłębu-szków. Immunofluorescencja jest ujemna. W mikroskopie elektronowym widoczne są rozlane, nasilone zmiany komórek nabłonka (obrzęk, wakuolizacja, utrata wyrostków stopowatych). Błona podstawna kłębuszków może mieć wygląd pra­widłowy. Niektórzy autorzy zwracają uwagę na scieńczenie jej blaszki gęstej.
Patofizjologia. Gen odpowiedzialny za rozwój choroby został zidentyfikowany i zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 19 (19 q 12-13), natomiast jej przyczyna jest nadal nie znana. Liczne teorie o zaburzeniu syntezy glikozamino-glikanów (zwłaszcza siarczanu heparanu), kolagenu i lamininy nie znalazły potwierdzenia. Wyniki badań Rapoli i wsp. (1985), którzy stwierdzili postępujące odkładanie się depozytów z materiału podobnego do GBM w mezangium, ścianach włośniczek i cewek mogą jednak przemawiać za nieprawidłowym metabolizmem błon podstawnych.
Obraz kliniczny. WZN rozpoczyna się już w życiu płodowym, za czym przemawia zwiększone stężenie a-fetoproteiny w wodach płodowych od 16. tygodnia ciąży i obniżone stężenie białka we krwi pępowinowej. Dzieci te rodzą się zwykle 2-4 tygodnie przed terminem, a śmiertelność okołoporodowa jest wysoka. Łożysko jest duże (30-40% masy płodu). Noworodek jest wiotki, układa się w pozycji od-gięciowej, ma bladą "marmurkowatą" skórę i poszerzone powierzchowne naczynia żylne. Kości pokrywy czaszki są miękkie, szwy czaszkowe szerokie, małżowiny uszne wiotkie, grzbiet nosa zapadnięty. Brzuch jest duży, częste są przepukliny. Biał­komocz w okresie noworodkowym sięga 10-15 g/l, a po wlewie dożylnym albumin, z następowym wzrostem ich stężenia z 10 g% do 15 g% - przekracza 20 g/l. Aż 90% białek obecnych w moczu stanowią albuminy. Następstwem tak nasilonego białkomoczu jest ZN o bardzo ciężkim przebiegu z częstymi powikłaniami, szczególnie infekcjami (o skrytym skąpoobjawowym przebiegu), które były przyczyną zgonów 30% tych dzieci. Częste są również powikłania zakrzepowe. Przesączanie kłębuszkowe jest prawidłowe do 6. miesiąca życia, następnie stopniowo się obniża. W połowie drugiego roku życia dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek. Rozwój tych dzieci jest opóźniony, część z nich wykazuje rozmaite zaburzenia neurologiczne. U wszystkich występuje niedobór masy ciała i wzrostu.
Rozpoznanie. Rozpoznanie ustala się na podstawie wywiadu rodzinnego, począt­ku choroby w życiu płodowym i charakterystycznego wyglądu dziecka. Możliwe jest rozpoznanie prenatalne przez oznaczenie poziomu a-fetoproteiny w wodach płodowych oraz na drodze badania genetycznego.
Rozpoznanie różnicowe. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić inne przyczyny WZN, jak zakażenia (kiła, toksoplazmoza, cytomegalia, łisterioza i różyczka) oraz WZN z rozlanym szkliwieniem mezangium.
Leczenie. Od około 8 lat w Finlandii rozpoczęto, poczynając od chwili urodzenia, bardzo intensywne leczenie tych dzieci polegające na: 1) stałej substytucji albumm
w ilości 3-4 g/kg mc/d w pierwszym miesiącu życia w czterech 2-godzirmych wlewach, a następnie w jednym 6--8-godzinnym wlewie (przez naczyniowy cewnik centralny) wraz z podażą furosemidu w dawce 0,5 mg/kg mc.; 2) intensyw­nym odżywianiu (w razie konieczności przez zgłębnik dożołądkowy) dostarczającym 130 kcal i 3-4 g białka/kg mc.; 3) ograniczeniu podaży płynów do 100-130 ml/kg mc/d.
W celu zwiększenia podaży nienasyconych kwasów tłuszczowych dzieci te otrzymują 15 ml oleju rzepakowego i 2 ml rybnego dziennie. Stosuje się u nich substytucyjną podaż witaminy D (2000 j./d), magnezu (40-60 mg/d), wapnia (od 500 mg w pierwszym półroczu do 1000 mg w drugim roku życia) i tyroksyny (w ilości zależnej od stężenia TSH). W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowym podaje się stale warfarynę w dawce umożliwiającej utrzymanie PTT w granicach 20-30% wartości prawidłowych. Obecnie zaniechano profilaktycznego stosowa­nia penicyliny i ?-globulin, natomiast zaleca się wczesne i bardzo energiczne leczenie wszelkich zakażeń. Gdy masa ciała dziecka osiągnie 7 kg wszczepia się cewnik Tenckhoffa operując jednocześnie przepukliny. Po upływie 2 tygodni wykonuje się obustronną nefrektomię i rozpoczyna przerywaną dializę otrzew­nową cyklerem. Po ukończeniu 18 miesięcy (średnio w wieku 2 lat) i osiągnięciu 9 kg masy ciała przeszczepia się nerkę od jednego z rodziców (50% zabiegów) lub ze zwłok. Pięcioletnie przeżycie przeszczepu wynosi 81%, a chorych 97% (Holmberg). Opisano 9 nawrotów ZN w nerce przeszczepionej - wczesne leczenie dużymi, dawkami kortykosteroidów w skojarzeniu z cyklofosfamidem powoduje remisję.
Rokowanie. W następstwie nowej strategii terapeutycznej rokowanie uległo znacznej poprawie, dzieci te jednak nie staną się zdrowymi ludźmi.

ROZLANE SZKLIWIENIE MEZANGIUM (HABIB I BOIS - 1973)
Określenie. Wrodzony zespół nerczycowy z rozlanym szkliwieniem mezangium (diffuse mesangial sclerosis - DMS) jest chorobą występującą sporadycznie lub rodzinnie, z jednakową częstością u obu płci i ujawniającą się później od zespołu fińskiego. Prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek w 3 roku życia.
Morfologia. W mikroskopie świetlnym we wstępnym okresie choroby widoczny jest przybytek macierzy mezangium, która później przybiera wygląd gąbczasty i rozrasta się powodując zwężenie światła włośniczek, a następnie ulega szkliwie­niu. Cewki wykazują objawy zwyrodnienia zwłaszcza w głębszej warstwie korowej, a ich światło jest poszerzone. W mikroskopie elektronowym widoczne jest zgrubienie błon podstawnych z ogniskowym rozwarstwieniem i przejaśnieniami w warstwie podnabłonkowej. Podocyty są znacznie powiększone i zawierają liczne wodniczki.
Patofizjologia. Przyczyna choroby nie jest znana. W przypadkach występujących rodzinnie jest dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny. Zastanawiające jest jej częste występowanie w zespole Denis-Drash. U jednego z takich pacjentów wykazano ostatnio zmiany w składzie proteoglikanów GBM ze wzrostem ilości siarczanu chondroityny.
Obraz kliniczny. DMS przebiega z opornym na leczenie zespołem nerczycowym o różnym nasileniu, ujawniającym się klinicznie w pierwszym kwartale lub półroczu życia. Choroba prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek, najczęściej w 3 roku życia, w sporadycznych przypadkach później.
Rozpoznanie. Za rozpoznaniem DNS przemawia wczesny początek opornego na leczenie ZN, ustalić je można na podstawie wyniku biopsji nerki.
Rozpoznanie różnicowe. U chorych, u których ZN wystąpił bezpośrednio po urodzeniu, w różnicowaniu należy brać pod uwagę WZN typu fińskiego, zakażenia wewnątrzmaciczne, zakrzep żyły nerkowej. Jeśli zostaje rozpoznany później, powinien być różnicowany z idiopatycznym zespołem nerczycowym, który może wystąpić w niemowlęctwie.
Leczenie jest wyłącznie objawowe.
Rokowanie zawsze niepomyślne.

INNE BARDZO  RZADKO WYSTĘPUJĄCE WRODZONE I  DZIEDZICZNE GLOMERULOPAT1E
Ogniskowe szkliwiejące zapalenie nerek może występować rodzinnie. Conlon opisał 31 takich chorych. Sposób dziedziczenia wydaje się recesywnie dominujący. Zespół nerczycowy ujawniał się między 8 a 56 rokiem życia. U 25 chorych wystąpiła schyłkowa niewydolność nerek. U 7 wykonano przeszczepienie nerki, u żadnego z nich nie było nawrotu FSGS.
Rodzinna glomerulopatia ze zmianami w błonach podstawnych kłębuszków i cewek dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny; towarzyszy jej upośledzenie rozwoju umysłowego, zanik nerwu wzrokowego i karłowatość. Cha­rakterystyczne zmiany widoczne są w mikroskopii elektronowej: błony podstawne kłębuszków robią wrażenie "wyjedzonych przez mole", a błony podstawne cewek są zgrubiałe i wykazują wyraźne rozwarstwienia. W badaniach laboratoryjnych stwier­dza się białkomocz, (?2-mikroglobulinurię, podwyższone stężenia cholesterolu.
Dziedziczna glomerulopatia z odkładaniem ziarnistych złogów złożonych z fibronektyny, głównie w przestrzeni podśródbłonkowej, ale również w mezangium i w GBM przebiega z białkomoczem (czasem z zespołem nerczycowym), krwinkomoczem, nadciśnieniem i powolnym pogarszaniem się czynności nerek. Jest prawdopodobnie spowodowana zaburzeniem metabolizmu fibronektyny. Dziedzi­czy się w sposób autosomalny recesywny. Nawraca w nerce przeszczepionej.

Dziedziczna glomerulopatia III typu kolagenu ujawniająca się najczęściej w pierwszych 2 latach życia przebiega z białkomoczem (u części chorych z zespołem nerczycowym), krwinkomoczem i nadciśnieniem, prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. W mikroskopie świetlnym widoczny jest przybytek macierzy mezangium i pogrubienie ścian włośniczek kłębuszków. W mikroskopie elektronowym widoczne są włókna kolagenu w mezangium i w podśródbłonkowej warstwie GBM. Badaniem immunohistochemicznym wykazano, że jest to kolagen typu III.

Ostatnia aktualizacja: 08/17/2008 18:31