A. Hoberman, E.R. Wald, R.W. Hickey, M. Baskin, M. Charron, M. Majd, D.H. Kearney, E.A. Reynolds, J. Ruley, J.E. Janosky
Pediatrics, 1999; 104: 79-86
Data utworzenia: 19.05.2000
Ostatnia modyfikacja: 15.02.2005
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2000/05

Streszczenie

Wprowadzenie: Zakażenie układu moczowego (ZUM) u dzieci wymaga od lekarza szybkiego rozpoznania i rozpoczęcia właściwego leczenia przeciwbakteryjnego. Skuteczne leczenie ma na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia zmian bliznowatych w nerkach, które mogą być powikłaniem ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek.

Obecnie większość podręczników pediatrii zaleca, aby u małych dzieci leczenie rozpocząć od podawania antybiotyków dożylnie w warunkach szpitalnych.

Z drugiej strony podawanie antybiotyków doustnie mogłoby ograniczyć konieczność hospitalizacji i zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z leczeniem szpitalnym dzieci, jak również ograniczyć koszty terapii.

Pytanie kliniczne: Jaka jest skuteczność stosowania wyłącznie doustnego antybiotyku w porównaniu ze wstępnym leczeniem antybiotykiem podawanym dożylnie w terapii zakażenia układu moczowego u gorączkujących dzieci do 2. roku życia?

Metodyka: badanie wieloośrodkowe z randomizacją, przeprowadzone metodą otwartej próby w układzie równoległym

Lokalizacja: 4 szpitale uniwersyteckie w USA

Dobór pacjentów: Do badania zakwalifikowano 421 dzieci w wieku 1-24 miesięcy, które spełniły następujące kryteria:
1) temperatura ciała >=38,3°C w chwili zgłoszenia się do lekarza lub w ciągu 24 godzin poprzedzających wizytę;
2) podejrzenie ZUM na podstawie wyniku badania fizykalnego oraz wyników wstępnych badań pomocniczych (ropomocz [>=10 leukocytów w 1ul nieodwirowanego moczu] i bakteriomocz [>=1 pałeczka Gram-ujemna w 10 polach widzenia w badaniu mikroskopowym w dużym powiększeniu rozmazu nieodwirowanej próbki moczu wybarwionego metodą Grama]).
Ostatecznym kryterium kwalifikacji do badania było potwierdzenie ZUM na podstawie dodatniego wyniku posiewu bakteriologicznego moczu (wyizolowanie pojedynczego patogenu w mianie >=5 x 10⁴/ml) pobranego drogą cewnikowania pęcherza moczowego.

Za kryteria wykluczające z udziału w badaniu przyjęto:
1) ujemny wynik posiewu bakteriologicznego moczu;
2) wywiad wskazujący na uczulenie na cefalosporyny;
3) zakażenie bakteriami Gram-dodatnimi;
4) współistnienie innej choroby, która mogłaby być przyczyną gorączki (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych);
5) wady układu moczowego lub wywiad wskazujący na przebycie ZUM;
6) rozpoczęcie leczenia przeciwbakteryjnego w ciągu 48 godzin przed zakwalifikowaniem do badania;
7) współistnienie chorób przewlekłych.

Opis interwencji: Dzieci losowo przydzielono do jednej z 2 grup, w których stosowano:
1) cefiksym doustnie - w pierwszym dniu w dawce 16 mg/kg, a przez kolejnych 13 dni - 8 mg/kg/24 h (153 dzieci);
2) cefotaksym dożylnie (200 mg/kg/24 h w 4 dawkach podzielonych) przez pierwsze 3 dni leczenia lub do momentu ustąpienia gorączki, a następnie cefiksym doustnie w dawce 8 mg/kg/24 h przez 10 dni (antybiotykoterapia sekwencyjna; 153 dzieci).

Po zakończeniu leczenia wszystkim zakwalifikowanym do badania dzieciom podawano zapobiegawczo przez 2 tygodnie (do momentu wykonania cystouretrografii mikcyjnej) cefiksym w dawce 4 mg/kg/24 h w jednej porcji. Dzieci otrzymujące tylko cefiksym leczono ambulatoryjnie, natomiast chorych zakwalifikowanych do wstępnego leczenia dożylnym antybiotykiem oraz wszystkie dzieci w wieku 4-8 tygodni przyjmowano do szpitala.

Dzieciom zakwalifikowanym do leczenia cefiksymem, u których występowały wymioty, pierwszą dawkę antybiotyku podawano w ambulatorium i obserwowano przez 4 godziny, a w razie konieczności stosowano nawadnianie doustne lub dożylne w ambulatorium. Chorych, u których wymioty ustąpiły, wypisywano do domu, pozostałych natomiast przyjmowano do szpitala i kontynuowano leczenie.

U wszystkich zakwalifikowanych dzieci wykonano badania pomocnicze: badanie morfologii krwi obwodowej, posiew bakteriologiczny krwi, ocenę stężenia białka C-reaktywnego w surowicy, badanie ogólne i posiew bakteriologiczny moczu, USG układu moczowego oraz renoscyntygrafię. Po 24 godzinach i 14 dniach leczenia przeprowadzano wstępną (objawy kliniczne, badanie ogólne i posiew moczu), a po 6 miesiącach od zakończenia leczenia - końcową ocenę wyników terapii (kontrolna renoscyntygrafia). Dwa tygodnie po zakończeniu leczenia wykonywano natomiast cystouretrografię mikcyjną.

Punkty końcowe: czas ustąpienia gorączki, czas eliminacji drobnoustrojów z moczu, nawroty zakażenia układu moczowego w ciągu 6 miesięcy, występowanie i wielkość blizn w badaniu renoscyntygraficznym po 6 miesiącach od leczenia, koszt leczenia

Wyniki: Ostatecznie randomizacją objęto 306 (72,7%) spośród 421 wstępnie zakwalifikowanych dzieci. Z badania wykluczono 115 chorych z powodu: niespełnienia kryteriów kwalifikacji (n = 23), ujemnego wyniku pierwszego posiewu moczu (n = 13), konieczności leczenia dożylnego (n = 3), innych przyczyn (nieobecność lekarza prowadzącego badanie, wcześniejsza antybiotykoterapia, trudności w porozumieniu się z rodzicami, brak zgody lekarza domowego na udział dziecka w badaniu itp., n = 76).

Obie grupy nie różniły się znamiennie wiekiem (śr.: 8,8 +/-5,9 vs. 8,3 +/-5,6 mies.), liczbą dzieci do 1. roku życia (73,2% vs. 71,3%), liczbą chłopców i dziewcząt, rasą badanych dzieci, temperaturą ciała przy przyjęciu i czasem trwania gorączki przed zakwalifikowaniem do badania. Wyniki wykonanych wstępnie badań pomocniczych również były podobne w obu grupach.

Na podstawie wyniku renoscyntygrafii ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek rozpoznano u 100 (65,3%) dzieci leczonych tylko doustnie i 87 (56,9%) chorych, u których zastosowano antybiotykoterapię sekwencyjną (ryzyko względne [RR]: 1,15; 95% przedział ufności [CI]: 0,96-1,38.

Częstość występowania odpływów pęcherzowo-moczowodowych (leczenie doustne - 61/153; terapia sekwencyjna: 54/153; p = 0,52) i ich stopień 2 tygodnie po zakończeniu leczenia nie różniły się znamiennie w obu grupach. Najczęstszą przyczyną ZUM była Escherichia coli (97,4%).

Skuteczność leczenia można było ocenić u 132 (86,3%) dzieci leczonych tylko doustnie oraz 140 (91,5%) chorych początkowo otrzymujących antybiotyk dożylnie. Ostateczne wyniki nie różniły się znamiennie w obu grupach (tab.).

Tabela. Skuteczność cefiksymu (p.o.) i antybiotykoterapii sekwencyjnej (cefotaksym i.v./cefiksym p.o.) w leczeniu zakażenia układu moczowego przebiegającego z gorączką u dzieci do 2. rż.

¹ Wyliczono na podstawie danych z publikacji
ZUM - zakażenie układu moczowego;
RR, RRR, ARR, NNT, 95% CI - Objaśnienia terminów;
NZ - NNT nie wylicza się w przypadku wyników nieznamiennych

Wynik posiewu moczu po 24 godzinach leczenia był ujemny u wszystkich dzieci, a czas ustępowania gorączki pod wpływem leczenia doustnego i dożylnego nie różnił się znamiennie (24,7 vs. 23,9 h). Tylko 1 dziecko nie tolerowało doustnego cefiksymu (uporczywe wymioty) i konieczna była zmiana antybiotyku na dożylny. Analiza regresji wieloczynnikowej wykazała, że jedynym czynnikiem znamiennie wpływającym na występowanie blizn nerkowych był odpływ pęcherzowo-moczowodowy.

Koszt leczenia dzieci, u których stosowano tylko antybiotyk doustny, był 2 razy mniejszy niż koszt terapii sekwencyjnej.

Wniosek: Cefiksym stosowany doustnie w warunkach ambulatoryjnych w leczeniu zakażenia układu moczowego przebiegającego z gorączką u dzieci do 2. roku życia jest skuteczny i bezpieczny, może ograniczyć konieczność hospitalizacji i zmniejszyć koszt terapii.

Opracował lek. med. Przemko Kwinta

Komentarz

Wytyczne postępowania w zakażeniu układu moczowego (ZUM) przebiegającego z gorączką u dzieci młodszych (do 24. mż.) obejmują jak najszybsze rozpoczęcie leczenia antybiotykiem dożylnym lub doustnym pod kontrolą lekarza oraz kontynuację leczenia - w zależności od stanu ogólnego chorego - ambulatoryjnie lub w szpitalu. Szeroki dostęp do nowych antybiotyków o przedłużonym działaniu do podawania doustnego, które osiągają duże stężenie w moczu i surowicy, skłoniła Autorów komentowanej pracy do oceny możliwości prowadzenia terapii doustnej ZUM poza szpitalem, w celu zmniejszenia kosztów leczenia oraz ryzyka powikłań hospitalizacji.

Autorzy porównali skuteczność i koszty 14-dniowej doustnej terapii cefiksymem z terapią sekwencyjną - początkowo cefotaksymem (i.v.), a następnie cefiksymem (p.o.), w sumie również przez 14 dni. Wyniki tego badania opublikowano 2 miesiące po wydaniu przez Amerykańską Akademię Pediatrii wytycznych dotyczących rozpoznawania, badań diagnostycznych oraz leczenia ZUM u młodych dzieci [1] i w pełni potwierdzają one aktualność tego stanowiska.

Badanie ma charakter wieloośrodkowy, z zachowaniem wymogów Dobrej Praktyki Klinicznej (randomizacja, obie grupy były porównywalne pod względem demograficznym, klinicznym i wyników badań laboratoryjnych, a protokół badania zaakceptowały lokalne komisje etyczne). Precyzyjnie określono definicje, kryteria kwalifikacji chorych oraz punkty końcowe badania.

Autorzy badania założyli, że wykazanie podobnej skuteczność terapii doustnej i dożylnej w bezpośrednim, jak i odległym rokowaniu, pozwoli prowadzić leczenia poza szpitalem, co znacznie zmniejszy całkowity koszt terapii oraz zapobiegnie występowaniu potencjalnych powikłań hospitalizacji. Korzyści ekonomiczne obliczono na podstawie jednolitych kryteriów, powikłań hospitalizacji nie poddano jednak żadnej racjonalnej ocenie i w publikacji nie ma na ten temat jakichkolwiek danych.

Kryteria kwalifikacji do badania, do których zaliczono: gorączkę >=38,3°C (pomiar w odbytnicy przy przyjęciu lub w ciągu doby od przyjęcia), ropomocz (zdefiniowany jako >=10 leukocytów w polu widzenia) i bakteriomocz stwierdzony wstępnie w badaniu mikroskopowym preparatu bezpośredniego, a następnie potwierdzony dodatnim wynikiem posiewu moczu (>=50 000 CFU/ml) pobranego drogą cewnikowania pęcherza moczowego, pozwoliły precyzyjnie ustalić rozpoznanie ZUM.

Wymienione kryteria rozpoznania ZUM u dzieci młodszych są powszechnie akceptowane. Na podkreślenie zasługuje fakt, iż podejrzenie ZUM potwierdza się poprzez pobranie moczu na posiew przez cewnikowanie pęcherza moczowego. W Polsce natomiast ZUM u dzieci młodszych jest często rozpoznawane na podstawie wyniku badania moczu pobranego do jałowego woreczka przyklejanego do skóry krocza dziecka, mimo aktualnych wytycznych wykluczających przydatność diagnostyczną uzyskanego w ten sposób posiewu moczu. [2]

Kryteria wykluczenia z udziału w badaniu obejmowały: ujemny wynik posiewu moczu, nadwrażliwość na cefalosporyny, izolację z moczu ziarenkowców Gram-dodatnich, inną niż ZUM przyczynę gorączki, przebyte wcześniej ZUM, występowanie wady układu moczowego, antybiotykoterapię rozpoczętą przed zakwalifikowaniem do badania oraz inne choroby dodatkowe. Z badania wykluczono także dzieci w ciężkim stanie (np. we wstrząsie septycznym). Dzięki ścisłym kryteriom badana populacja jest bardzo jednorodna, ale wyniki badania dotyczą tylko wcześnie rozpoznanych, łagodnie i średnio ciężko przebiegających pierwszych epizodów ZUM, niepowikłanych dodatkowymi czynnikami.

Schemat profilaktyki przeciwbakteryjnej zastosowany przez Autorów w obu grupach po 14 dniach leczenia (cefiksym w jednorazowej dawce 4 mg/kg do czasu wykonania badań obrazowych) budzi pewne wątpliwości, znając bowiem drobnoustrój oraz jego lekowrażliwość, należałoby rozważyć podanie innego leku do profilaktyki, o węższym spektrum działania i w mniejszym stopniu wpływającego na florę fizjologiczną. Zastosowanie w tym przypadku cefalosporyny III generacji wydaje się nieracjonalne, tym bardziej, że 95% drobnoustrojów wykazywało wrażliwość na kotrimoksazol.

Należy podkreślić, że wszystkie dzieci były przyjmowane i badane w szpitalnej izbie przyjęć, gdzie wykonywano badania dodatkowe i podawano pierwszą dawkę leku pod kontrolą lekarza. Poza randomizacją w szpitalu leczono wszystkie noworodki i niemowlęta do ukończenia 2. miesiąca życia (w celu monitorowania skuteczności leczenia) oraz dzieci wymiotujące (w celu terapii dożylnym antybiotykiem oraz uzupełnienia strat płynów). Taki schemat postępowania zapewnia pełne bezpieczeństwo zarówno lekarzowi stawiającemu wstępną diagnozę ZUM, jak również choremu i jego rodzinie.

Jednak w warunkach polskich większość gorączkujących, małych dzieci z podejrzeniem ZUM musi być przyjęta na oddział szpitalny, gdyż w niewielu szpitalach istnieje izba przyjęć z możliwością wykonania podstawowych badań pomocniczych oraz podania leków przeciwbakteryjnych doustnie lub pozajelitowo.

Bardzo istotnym elementem badania było potwierdzenie przyjmowania leku w domu zgodnie z harmonogramem, na podstawie stwierdzenia śladowej ilości cefiksymu w moczu. Moczu nie zbadano jednak u wszystkich dzieci (186/306), a do ostatecznej analizy zaliczono 272 chorych, wykrywając ślad leku u 85%, co nie zostało przez Autorów skomentowane w omówieniu wyników.

Uzyskane przez badaczy wyniki mikrobiologiczne wskazują na 2 ważne zjawiska:

.  w 298 na 306 przypadków czynnikiem etiologicznym zakażenia była E. coli;

.  badanie lekowrażliwości wykazało, że 40% izolatów było opornych na amoksycylinę, ale tylko 5% na kotrimoksazol oraz mniej niż 1% na cefuroksym.

Nasuwa się zatem wątpliwość, czy w pełni uzasadnione jest stosowanie w łagodnych i średnio ciężkich, pozaszpitalnych, niepowikłanych ZUM cefalosporyn III generacji w tak dużych dawkach (większe niż standardowe)?

Skuteczność obu schematów leczenia wynosiła 100%, uzyskano szybkie ustąpienie gorączki, niski odsetek nawrotów oraz zbliżoną częstość występowania zmian bliznowatych w nerkach, chociaż z nieznamienną przewagą w grupie dzieci leczonych od początku doustnie. W dyskusji zabrakło komentarza na ten temat. Nie skomentowano również stanu 15 dzieci, u których posiew już po rozpoczęciu leczenia był nadal dodatni.

Niezależnie od przeprowadzonego porównania badacze stwierdzili bakteriemię tylko u około 5% dzieci, co jest prawdopodobnie związane z wczesnym rozpoznaniem i szybkim rozpoczęciem leczenia przeciwbakteryjnego oraz wykluczeniem z badania dzieci w ciężkim stanie.

Wnioski, jakie Autorzy sformułowali na podstawie uzyskanych wyników, sugerują, że najważniejsze jest szybkie rozpoznanie ZUM i wdrożenie leczenia przeciwbakteryjnego po odpowiednim pobraniu moczu do badania mikrobiologicznego. Leczenie dzieci w domu antybiotykiem doustnym było co najmniej 50% tańsze niż terapia sekwencyjna. Poza aspektami finansowymi, nie przedstawiono jednak żadnych danych, chociaż jako uzasadnienie podjęcia badań, Autorzy wymieniali ryzyko powikłań związanych z hospitalizacją.

Podsumowując, praca jest wartościowym, znakomicie metodycznie przeprowadzonym badaniem potwierdzającym obecnie obowiązujące wytyczne, dotyczące postępowania diagnostyczno-leczniczego u dzieci do 24. miesiąca życia z zakażeniem układu moczowego.

dr med. Paweł Grzesiowski
Kierownik Zakładu Immunologii i Profilaktyki Zakażeń
Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie

Ostatnia aktualizacja: 08/17/2008 18:31