Wprowadzenie

Zakażenia układu moczowego (ZUM) występują u dzieci często. Ocenia się, że do 7. roku życia co najmniej jeden epizod ZUM przebyło 8,4% dziewczynek i 1,7% chłopców. Około 40% dzieci, u których stwierdza się objawy ZUM, wymaga leczenia szpitalnego, ponadto u 40% chorych obserwuje się przejściowe, a u 5% trwałe uszkodzenie nerek, niekiedy występujące już po pierwszym epizodzie ZUM. Najczęstszym drobnoustrojem będącym przyczyną ZUM jest Escherichia coli, a leczenie z wyboru polega na stosowaniu leków przeciwbakteryjnych aktywnych wobec wyizolowanych drobnoustrojów. U około 30% dzieci, które przebyły ZUM, występują nawroty zakażenia. Sprzyja im obecność odpływów pęcherzowo-moczowodowych oraz zaburzeń czynnościowych pęcherza moczowego; częściej występują także u dziewczynek niż chłopców.

Ze względu na ryzyko trwałego uszkodzenia nerek związane z nawrotami ZUM, aktualnie u wielu dzieci po przebyciu ZUM stosuje się profilaktycznie leki przeciwbakteryjne. Długotrwałe leczenie przeciwbakteryjne może jednak zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i selekcji opornych szczepów bakterii.

Pytania kliniczne

Czy długotrwałe profilaktyczne stosowania leków przeciwbakteryjnych u dzieci zmniejsza ryzyko nawrotów zakażenia układu moczowego i jest bezpieczne?

Metodyka

metaanaliza

Sposób wyszukiwania oryginalnych badań

przeglądanie komputerowych baz piśmiennictwa medycznego: Medline (1966-2001), Embase (1988-2001), Cochrane Controlled Trials Register, sprawdzenie piśmiennictwa do wszystkich wyszukanych artykułów, kontakt z autorami i ekspertami w dziedzinie chorób nerek u dzieci

Dobór publikacji

Analizą objęto badania z randomizacją, w których porównano skuteczność i bezpieczeństwo w profilaktyce nawracających ZUM u dzieci w wieku do 18 lat: (1) leków przeciwbakteryjnych vs placebo (3 badania); (2) co najmniej dwóch różnych leków przeciwbakteryjnych (1 badanie). Przyjęto następujące dodatkowe kryteria kwalifikacji do analizy: (1) u większości dzieci (>50%) objętych oryginalnym badaniem brak współistniejących wad anatomicznych układu moczowego, zaburzeń neurologicznych, urologicznych i chorób mięśni; (2) stosowanie leków przeciwbakteryjnych przez >2 miesiące.

Opis interwencji

W 3 objętych oceną badaniach chorych po zakończeniu leczenia ostrego epizodu ZUM kwalifikowano do jednej z 2 grup, w których podawano przez 10-52 tygodni: (1) lek przeciwbakteryjny (nitrofurantoinę, kotrimoksazol); (2) placebo lub nie stosowano żadnej interwencji. W jednym badaniu dzieci losowo zakwalifikowano natomiast do jednej z 2 grup, w których podawano przez 6 miesięcy: (1) nitrofurantoinę (1-1,5 mg/kg mc./24 h); (2) trimetoprim (2-3 mg/kg mc./24 h).

Punkty końcowe

nawrót objawowego ZUM potwierdzony dodatnim wynikiem posiewu moczu, działania niepożądane, hospitalizacja z powodu nawrotu ZUM, nawrót ZUM z towarzyszącą gorączką

Wyniki

Do analizy zakwalifikowano 4 badania, w których uczestniczyło 281 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 14 lat (269 dziewczynek, 12 chłopców). U 89 (31,6%) dzieci przed zakwalifikowaniem do oryginalnych badań stwierdzano odpływy pęcherzowo-moczowodowe lub inne wady układu moczowego.

W 3 badaniach, w których porównano stosowanie leku przeciwbakteryjnego z placebo lub niestosowaniem żadnej interwencji, wzięło udział 151 dzieci. Tylko 1 z tych badań było prawidłowo zaplanowanym badaniem z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z placebo. Nawrót ZUM rozpoznano odpowiednio u 15 (20%) z 75 dzieci otrzymujących leki przeciwbakteryjne oraz u 48 (63%) z 76 z grupy kontrolnej (RR: 0,36; 95% CI: 0,16-0,77; ARR: 46%; 95% CI: 33-59%). Oznacza to, że aby zapobiec nawrotowi ZUM u jednego dziecka, leki przeciwbakteryjne należy podawać profilaktycznie 3 chorym (NNT: 3; 95% CI: 2-4). W ocenianych badaniach nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych, żadne dziecko nie wymagało również hospitalizacji z powodu nawrotu ZUM. Ze względu na brak wiarygodnych danych analiza ryzyka nawrotu ZUM z towarzyszącą gorączką w zależności od stosowanego leczenia nie była możliwa.

Nawroty ZUM występowały wprawdzie znamiennie statystycznie rzadziej u dzieci leczonych nitrofuratoiną niż trimetoprimem (10/60 vs 21/60; RR: 0,48; 95% CI: 0,25-0,92; ARR: 18%; 95% CI: 3-34%), jednak terapia wiązała się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Z powodu wymiotów, nudności lub bólu brzucha 19 (32%) z 60 chorych zaprzestało przyjmowania nitrofurantoiny, a 6 (10%) z 60 dzieci odstawiło trimetoprim (RR: 3,17; 95% CI: 1,36-7,37; ARI: 22%; 95% CI: 8-36%). Warto zauważyć, że korzyści z większej skuteczności nitrofurantoiny w porównaniu z trimetoprimem (NNT: 5; 95% CI: 3-33) są ograniczane przez jej gorszą tolerancję (NNH: 5; 95% CI: 3-13). W ocenianym badaniu nie było natomiast danych na temat częstości hospitalizacji z powodu nawrotu ZUM oraz częstości nawrotu ZUM z gorączką.

Wniosek

Niewiele badań o złej jakości nie pozwala na wiarygodne stwierdzenie, czy długotrwałe stosowanie leków przeciwbakteryjnych zapobiega nawrotowi zakażeń układu moczowego u dzieci. Nitrofurantoina stosowana w tym celu może być skuteczniejsza niż trimetoprim, ale ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i przerwania terapii jest większe niż uzyskiwane korzyści.

Komentarz

Zakażenia układu moczowego (ZUM) są obok zakażeń układu oddechowego najczęstszą przyczyną zakażeń bakteryjnych u dzieci i stanowią istotny problem w klinice dziecięcej. Każde ZUM może sygnalizować wadę anatomiczną układu moczowego, zaburzenia odpływu moczu lub dysfunkcję pęcherza moczowego i wymagać wykonania odpowiednich badań diagnostycznych w tym kierunku. Niekiedy po wyleczeniu ZUM niezbędna jest operacyjna korekcja wady. Opanowanie zakażenia wymaga zastosowania celowanej (tzn. zgodnie z lekowrażliwością bakterii) antybiotykoterapii przez 3-7 dni przy zajęciu dolnego odcinka, a do 10 dni w przypadku odmiedniczkowego zapalenia nerek. Niektórzy autorzy zalecają, aby u niemowląt i małych dzieci okres leczenia pierwszego ZUM był dłuższy niż u starszych dzieci i wynosił nawet 4 tygodnie.

Konsekwencje kliniczne niewłaściwego lub opóźnionego leczenia w postaci rozwoju pozapalnych zmian bliznowatych, nefropatii odpływowej i upośledzenia czynności nerek oraz nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza u małych dzieci z niedojrzałymi ogólnoustrojowymi i miejscowymi mechanizmami obronnymi, rzutują niekorzystnie na dalsze losy dziecka. Przebycie pierwszego rzutu ZUM stwarza ryzyko wystąpienia reinfekcji, które zwiększa się wraz z kolejnymi zakażeniami, szczególnie u dziewczynek. Integralną częścią leczenia ZUM jest więc zapobieganie następnym rzutom choroby. Pomocniczą rolę odgrywa działanie w kierunku zmniejszenia ekspozycji ujścia zewnętrznego cewki moczowej na zakażenie, a więc odpowiednia higiena i zwalczanie miejscowych stanów zapalnych oraz obfita podaż płynów i zapewnienie częstych mikcji.

Wskazaniem do przedłużonego leczenia przeciwbakteryjnego jest obecność wstecznych odpływów pęcherzowo-moczowodowych, pęcherza neurogennego lub więcej niż 3 nawroty ZUM w ciągu roku. Najczęstszymi czynnikami etiologicznymi ZUM są: Escherichia coli oraz bakterie z rodzajów Klebsiella, Enterococcus i Enterobacter. Niezwykle ważnym problemem klinicznym w erze narastającej oporności na antybiotyki jest ich odpowiednie stosowanie, z jednoczesnym monitorowaniem działań niepożądanych.

Autorzy komentowanej metaanalizy na podstawie badań z randomizacją opublikowanych w ciągu ostatnich 35 lat ocenili bezpieczeństwo i skuteczność zapobiegania nawrotom ZUM za pomocą leków eliminujących najczęściej występujące bakterie uropatogenne: nitrofurantoiny i trimetoprimu. Wyniki badań potwierdziły obserwacje kliniczne, że długotrwałe (10-52 tygodni) stosowanie leków przeciwbakteryjnych przynosi lepsze rezultaty niż placebo, co skłania do akceptacji takiego sposobu postępowania. Należy jednak zwrócić uwagę na konieczność ograniczenia stosowania nitrofurantoiny ze względu na jej gorszą tolerancję (głównie niepożądane objawy ze strony przewodu pokarmowego). Zła jakość badań oraz niepełne wnioski z poszczególnych prac nie pozwalają niestety na wiarygodną ocenę wyników i wysunięcie propozycji co do optymalnego czasu prowadzenia profilaktyki przeciwbakteryjnej, dawki leków i metody oceny jej skuteczności.

Według ostatniego doniesienia, które obejmuje lata 1992-1999, w USA prawie 2-krotnie (8,1 vs 15,8%) zwiększyła się częstość występowania uropatogennych pałeczek Escherichia coli opornych na kotrimoksazol, a czynnikiem ryzyka zakażenia z udziałem szczepu opornego na ten lek jest jego uprzednie stosowanie. Podobnie jest w przypadku amoksycyliny z klawulanianem, przy czym w porównaniu z chorymi leczonymi cefalosporynami III generacji lub fluorochinolonami stosowanie tego leku zwiększa ryzyko nosicielstwa opornych szczepów Escherichia coli i innych Gram-ujemnych pałeczek jelitowych opornych na ten lek. Ponieważ większość nawrotów ZUM u niemowląt wynika raczej z endogennych nawrotów niż ponownego zakażenia wywołanego przez inne rodzaje bakterii, rozważenie problemu oporności na już stosowany antybiotyk może odpowiednio ukierunkować rodzaj i czas kolejnego cyklu leczenia. Podjęty w Japonii i Finlandii program stosowania antybiotyków wyłącznie w sytuacjach uzasadnionych spowodował zmniejszenie częstości występowania opornych izolatów chorobotwórczych bakterii.

Ponadto analiza cytogenetyczna wskazuje na związek między kumulacyjną dawką nitrofurantoiny a częstością występowania zmian w siostrzanych chromatydach limfocytów u dzieci po 1. roku życia. Badania in vitro wykazują również wpływ nitrofurantoiny na powstawanie aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach. Ostateczne wnioski na ten temat wymagają jednak dalszych badań.

Atutem komentowanej metaanalizy jest zainteresowanie problemem, zwrócenie uwagi na rozważne stosowanie leków przeciwbakteryjnych wyłącznie w sytuacjach uzasadnionych oraz konieczność przeprowadzenia wieloośrodkowych badań z randomizacją w celu wiarygodnej oceny szerszego wachlarza leków polecanych w profilaktyce ZUM. Wyniki tych badań umożliwią wiarygodną ocenę i sformułowanie jednolitych zasad postępowania u dzieci z nawracającymi ZUM i ich powikłaniami.

  Ostatnia aktualizacja: 08/17/2008 18:31